【前沿】在患者体内生产药物！颠覆性癌症疫苗启动临床研究

来源：信息员       点击量：3402      时间：2018-01-03

近日，Moderna Therapeutics公司启动了一项个性化癌症疫苗的人体试验。对于该公司而言，通往癌症治疗的突破之路始于联邦快递(FedEx)送货车厢，这个送货车将把病人的标本送到Moderna Therapeutics公司的工厂。

在美国田纳西州纳什维尔市的萨拉坎农研究所(Sarah Cannon Research Institute)，医生从67岁的退休人士格伦达·克利佛(Lynda Cleaver)的右肺取出了一块直径约1mm的癌组织，放进盒子里包好。沿着这个起点，Moderna公司希望能够实现一个多年来追求的目标：利用疫苗诱导身体的免疫细胞杀灭癌细胞。

生产方式颠覆传统

利用mRNA的遗传信息在患者体内制造药物

新型抗癌药的价格通常高达6位数，它们一旦成功进入市场，必然能创造可观的利润。目前，癌症疫苗研发是一大热点，但有些公司却因此陷入困境。

生物科技行业分析师David Nierengarten指出：“癌症疫苗的研发一直没有取得成功，若能打开这个市场，将是一个伟大的科技成就。”

Cleaver的肺癌组织被包裹在一个冷却凝胶包里(温度保持在5℃左右)，连同另一个放着装有她的冻存血液样本的4英寸试管的盒子，一起被送到肯塔基州。整个运输过程由追踪系统进行管理，以避免病人的标本被混淆。组织和血液样本都被运到一个位于西海岸的工厂，工厂将对肿瘤组织的基因组进行测序，然后将其与血液样本的测序结果对比，找出诱发Cleaver患上肺癌的突变。

之后，Cleaver再次来到萨拉坎农研究所，有一个联邦快递包裹正在那等着她，里面装着一个还没她手掌大的小药瓶，这是约100人共同努力的产品，是为Cleaver量身定做的抗癌疫苗。

Moderna公司总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，市值约50亿美元，是美国最大的生物技术新创企业之一。自2010年创立以来，其已经吸引了19亿美元的投资，并与多家制药巨头建立了研究伙伴关系，但也受到了不少质疑。

Moderna公司表示，这个癌症疫苗颠覆了传统的药物生产方式。传统上，以蛋白质为基础的生物药是大规模生产的，主要从活生物体中提取活性成分，这是一个繁琐而高成本的生产过程。而Moderna公司希望能利用mRNA的遗传信息，让病人的身体自行生产药物。

针对Cleaver的肺癌组织遗传特点，Moderna公司的软件提供了20个蛋白质靶点，然后科学家据此组装DNA构建模块，制定治疗方案。接着这些DNA模板被送到位于威斯康星州麦迪逊市的Catalent Biologics公司，在那里它们会被转录成mRNA，再装入一个小瓶。小瓶里可谓是装了一系列“指令”。

Moderna公司首席执行官Stephane Bancel将mRNA比作计算机代码。该公司认为，通过正确的编码，可以启动细胞的蛋白质合成过程，从而在病人体内制造药物。若该技术可行，那么mRNA将可以应用于很多方向：Moderna公司还有将mRNA用于治疗传染病、心血管疾病和罕见疾病的研发项目。

癌症疫苗开发火热

存在诸多难点，失败可能性高

不过，这项技术尚未得到验证。要想逃过免疫系统的攻击，将mRNA运输到正确的细胞中是很难实现的。批评者认为，这是一个“一刀切”的治疗方案。

Moderna的竞争对手Gritstone Oncology公司首席执行官Andrew Allen指出：“在Moderna公司看来，这个万全之策就是mRNA，可是根本问题是什么?”Gritstone Oncology公司计划明年启动癌症疫苗的临床试验。

在十年前来看，为单个癌症患者生产个性化疫苗的做法很荒谬，很多公司的研究都以失败告终。Dendreon公司曾是其中的佼佼者，其研发的前列腺癌疫苗Provenge于2010年获批上市，但2014年该公司就被迫申请破产，因为Provenge当时的定价高达9.3万美元，其治疗获益小且运输过程异常繁琐，这在商业上注定是失败的。

如今，“个性化医疗”是生物科技领域最热门的词汇。全基因组测序的成本已从21世纪初的数百万美元降至2000美元左右，全基因组测序为人们对疾病病因病机的认识提供了新的见解。现在通常将抗癌药物同诊断测试工具联合使用，用于那些具有某些遗传特性的患者。

由于免疫系统一般不会将恶性肿瘤细胞当做外来物质进行攻击，因此癌症细胞就会扩散、爆发。而Moderna公司的疫苗可以指导人体免疫系统识别仅出现在癌细胞表面的蛋白质靶点。

很多竞争对手都在与Moderna公司竞速。德国的BioNTech公司与罗氏(Roche)旗下的基因泰克(Genentech)合作，已经完成了黑色素瘤疫苗的早期临床试验。黑素瘤是一种最具侵略性的皮肤恶性肿瘤。此外，Neon Therapeutics公司针对黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌的首次研究的成果预计将于2018年初发布。

Moderna公司的这项临床研究可能会由于各种各样的原因走向失败，比如该公司的软件可能会选错肿瘤靶点，或者无法识别足够的靶点;mRNA在体内持续的时间可能比较短，不足以诱导机体产生强烈的免疫反应;此外，癌细胞十分复杂、难以捉摸。毕竟，处于Ⅲ期临床试验阶段的生物药通常只有1/10能最终进入市场。

Anderson癌症中心(M.D. Anderson Cancer Center)副教授、黑色素瘤专家Greg Lizee指出：“肿瘤可通过多种手段来反击疫苗，如癌细胞可以减少其表面上的靶点蛋白或分泌对免疫系统有毒的物质。”

合作研发分摊风险

Moderna癌症疫苗将开展与默沙东Keytruda的联用研究

正因如此，大多数个性化癌症疫苗的生产商都采用疫苗联合其它疗法的治疗方式。Moderna公司与默沙东(Merck & Co)达成合作，将其疫苗与Keytruda联用，通过降低癌细胞建立的屏障增强免疫系统的免疫反应而发挥抗癌作用。

Bancel坦言：“这类临床研究的生物学风险极高，我们不倾向于单独进行。与默沙东合作，即使失败，我们也不会蚀本。但若成功了，我们就可获得50%的收益。”

Bancel透露，当他第一次向董事会提出个性化癌症疫苗的想法时，董事会建议他先在免疫肿瘤领域找一个合作伙伴，咨询他们的意见，看看这个疗法的市场前景如何。“市场肯定会接纳癌症疫苗的。”Bancel充满信心。

默沙东全球临床肿瘤学部门副主席Eric Rubin表示，科学已经取得了足够的进步，现在是时候向癌症疫苗领域进行大笔投资了。

这些试验若取得成功，默沙东将从中获益更多。该公司的重磅抗癌药Keytruda只对约1/3的癌症患者有效，如果其与癌症疫苗的联合应用切实可行，那么Keytruda的市场将大大扩容。

当前，Moderna公司研究的是其疫苗对已做肿瘤切除术的患者的疗效——Cleaver的肺部肿瘤在今年4月已成功切除。约有30%的肺癌患者在肿瘤切除后仍会复发，因此希望Moderna公司的疫苗可以预防Cleaver的疾病复发。如果研究证明这类疫苗对Cleaver和第一批受试者安全有效，Moderna将继续研究该疫苗对进展期癌症患者的疗效。Moderna会尽量将生产周期缩短至4周以内，因为有些病人可能等不了很久。

Moderna公司预计，初次试验的结果将会在2018年年底得到。该公司表示，该疫苗属于劳动密集型产品，因此现在给它定价还为时尚早。默沙东的Keytruda费用高达每年15万美元。

斯坦福大学医学院的Ronald Levy教授表示：“涉及的个性化程度越高，成本就越高，运输方面也面临更多考验，因此研究结果必须证明，所付出的额外努力和费用是值得的。”

癌症疫苗的研发企业都迫切希望简化生产过程，最终实现个性化癌症疫苗的大规模生产，相关研究正在推进中。