阿尔茨海默新药背后的中国商人
来源:销售兵法 点击量:4152 时间:2019-11-13
阿尔茨海默症是医疗界最难治愈的疾病之一,任何微小的进步都会给患者家庭带来无限希望。新药如此重要,市场对上海药物研究所和绿谷制药公司共同研发的“九期一”充满希望和审慎。
作者|于静、严月茹
来源|商业人物(ID:biz-leaders)
11月2日,国家药监局官网发布消息,有条件批准甘露特纳胶囊(商品名“九期一”,GV-971)上市注册申请。该药品由中国海洋大学、上海药物研究所和上海绿谷制药历时22年共同研制、开发,用于治疗轻度至中度阿尔茨海默症,改善患者认知功能。
阿尔茨海默,又称老年痴呆。疾病发现100年以来,仅存在5款收效甚微的药物,自2002年以来,辉瑞、罗氏、礼来、默沙东及强生等全球顶尖药企纷纷折戟这一领域,320多个临床研究药物宣告失败。
根据《世界阿尔茨海默报告》,2018年,全球有近5000万阿尔茨海默患者。我国是世界上患者人数最多的国家,约有1000万人。
“九期一”出现,填补了该疾病17年无新药上市的空白。
公开信息显示,绿谷制药是中科院上海药物研究所与上海绿谷集团(以下简称“绿谷”)共同成立的、从事药品研发、生产的制药企业。
绿谷董事长名叫吕松涛。“商业人物”爬梳资料发现,吕松涛与保健品大佬史玉柱有交集;他还曾参与过行贿;公司推出的“抗癌产品”还涉嫌虚假宣传。
吕松涛1965年出生于安徽省淮北市,1983年考入东北工学院(东北大学),成为工程管理系一名本科生,后来,他又读了社会科学系研究生。90年代他开始经商。据他回忆,预感到时代即将发生巨变,在国企短暂工作一段时间后,他带着妻子到珠海创业,“炒地、买股票,邓大人一南巡,我们就挣了很多钱。”①
在珠海,吕松涛与在这里做生意的史玉柱产生交集。史玉柱出生于距离吕松涛老家不远的蚌埠市,比他大三岁,1991年到珠海注册成立巨人公司。
1996年底到1997年初,巨人资金告急,吕松涛向其伸出援手。“我找他借钱的时候,我就一点没客气”,史玉柱接受中央电视台《财富故事会》采访时说,“我在珠海情况很好的时候,我曾经借给他500万,当时他也还了,后来我就找他借50万。”②
靠着吕松涛借出的50万元,史玉柱重新启动保健品脑白金项目。也是靠着保健品项目的成功,史玉柱还掉巨人危机欠下的巨额债务。史玉柱复出后使用的“会议营销”方式,也是从吕松涛那里学来,《沉浮史玉柱》一书称,会议营销是厂家通过召集消费者开会,从而促进销售的行为,通过会议营销,绿谷集团的销售额从2000年的1个亿增长到2004年的近10亿。③
一次濒死经历中,也有吕松涛的身影。史玉柱2001年接受羊城晚报采访时称,“在1999年9月,在安徽黄山附近,我开着丰田吉普,车上有上海绿谷集团老总吕松涛,车子以120公里的时速前进时,摔入了7米深的山谷,但是,我又一次奇迹般地活下来了。”④
1994年7月,吕松涛将公司迁到上海,与珠海一位朋友合资成立一家公司。
吕松涛称,“我自以为能力无边,一切以资金的积累为目的,先收购了一家欠债两亿元的公司,由此开始东借西挪,公司迅速膨胀,项目涉及房产、制药、食品、计算机等,形成资产五亿元规模的公司,但其中百分之八十以上为负债。由于朋友南方出事,上海的资金链突然断裂,二十多家金融机构索债,曾一天内有十三张传票,非金融机构甚至到家里讨债。”⑤
这次失败之后,吕松涛在1997年注册成立绿谷,先后发布三代所谓的抗癌产品:中华灵芝宝、双灵固本散和绿谷灵芝宝。曾在巨人担任企划部部长的宋军,是史玉柱的发小和同学。1995年,他带着史玉柱给他的40万元现金离开,到北京成立九汉天成公司,销售“中华灵芝宝”。⑥
当时黄金价格不过每克90元,中华灵芝宝卖到了每克80元。2005年《中国青年报》报道,“由绿谷投资生产的一个灵芝中成药品牌,就创下了年销售额8亿元的奇迹,也成为第一个进驻上海张江高科技工业园区‘中华药谷’的国内民营企业。”⑦
“为获取利益无所不用其极,野蛮竞争,不择手段”,吕松涛纪念南怀瑾先生的“忏悔”文章中回忆,“我感到出事是早晚的事。”⑧
2002年,《南方周末》称,“中华灵芝宝”涉嫌虚假宣传,将保健药品宣传为抗癌新药,误导消费者,为了尽快获得批文,吕松涛曾参与行贿官员,“送钱的目的是加快办理‘中华灵芝宝’、‘灵芝片’、‘灵芝胶囊’等5种药的批文。”⑨
2008年,中央电视台《每周质量报告》进一步“揭秘‘绿谷’骗局”,称其“在没有审批的情况下擅自发布产品广告,进行虚假宣传。”上海市食品药品监督管理局稽查大队孟琪瑛对央视说:“他宣传对白血病细胞株抑杀率力为94.6%,都快到100%了,你想作为一个患者的话,他肯定是想去尝试一下。”⑩
“数百家媒体聚焦绿谷,全国各相关主管部门开始对绿谷严查。我的第三次创业降至冰点,整个公司人去楼空,一个相当规模的公司又一次归零。”吕松涛回忆。⑪
这次失败之后,中科院上海药物研究所丁健找到吕松涛,向其引荐了从事阿尔茨海默新药研发的耿美玉。
耿美玉是“九期一”的主要发明人。1997年,她从东京大学毕业回国,开始了她在多个报道中描述的,长达22年的GV-971研发工作。
她先来到中国海洋大学,并在那里从海藻中提取出了GV-971。2006年,耿美玉离开中国海洋大学,来到中科院上海药物研究所,继续她的研究。2009年,绿谷制药和耿美玉正式携手,共同研发“九期一”。
2018年9月,耿美玉在《Cell Research》上发表了有关GV-971的小鼠实验论文,试图揭示肠道菌群失调和阿尔茨海默症(AD)神经炎症之间的关系。即通过调节肠胃,治疗AD。根据“绿谷制药”官网有关“九期一”的介绍,《Cell Research》上发表的论文是其“学术研究”一栏唯一的论文,并“对AD治疗方案具有重大的意义”。
耿美玉的理念是,“九期一”并非是“头痛医头,脚痛医脚”,“我们发现,肠道菌群失衡之后,导致机体的炎症,然后就跑到大脑中去,导致大脑的炎症”。⑫
《中国科学报》报道了有关这篇论文的内容,文中提到了美国华盛顿大学圣路易斯医学院霍尔茨曼的评价,他认为,GV-971的作用机制阐述,毫无疑问为深度理解靶向肠道菌群作为治疗AD新策略提供了重要的概念支持。⑬
但是这篇论文现在遭到了质疑。
PubPeer是美国知名打假网站,鼓励科研人员匿名对已发表的论文进行评论。“商业人物”在PubPeer搜索时发现,耿美玉有五篇论文遭批,其中便包括这篇“小鼠实验”论文。质疑声出现在“九期一”获得上市批准不久,之后也有其他学者加入。
PubPeer上有人指出,耿美玉参与的论文里,出现了疑似“一图多用”的情况。有学者对不同实验组的图像做了对比研究,发现高度重合。
来自PubPeer评论:图像对比结果
五篇论文里,有三篇的通讯作者为耿美玉。通讯作者一般为课题总负责人,负责与编辑部的一切通信联系并接受读者咨询。论文需要修改时,通讯作者要做出回应。除了与“九期一”有关的小鼠实验,其余四篇内容有关抗肿瘤,也都被指疑似“一图多用”。
“商业人物”发现,有一篇受到质疑的论文,得到了其通讯作者谢作权的回应。谢作权是耿美玉的同事,中科院上海药物研究所的副研究员。
11月6日,谢作权在PubPeer上进行回复到,“我们刚刚注意到,这些错误是第一作者在原稿中准备图片时不小心犯的。我们有照片拍摄时所有的原始资料。我们已经把这些证据提供给了期刊编辑来修正。我们绝对不可能伪造或者‘编造’实验数据来误导评审和读者。但是对于我们的疏忽,我们还是很抱歉,并诚挚地为带来的麻烦道歉”。
谢作权的回应
一位指出错误的人回复到,“一次是错误。多次在多张图中出现就是一种模式。你在暗示错误的图片造假行为是一种常规的操作,或者是一种不恰当的疏忽。”但也有人表示,“感谢作者的回复,期待期刊的结论”。
目前,“九期一”是“有条件”上市状态,耿美玉称原因是“九期一”并没提交完有关“大鼠长期致癌性实验”的正式报告。根据《科技日报》的报道,虽然未提交正式报告,耿美玉表示实验已经完成。国家药监局考虑到患者群体的庞大,因此允许优先审批上市,但要在3个月内补交正式报告。
国家药品监督局官网截图
争议的另一个焦点,是“九期一”在病人身上的临床试验结果。
根据报道,研发团队耗时四年完成第3期临床试验,对818名病人进行了为期36周的服药观察,结果表明“九期一”可明显改善轻、中度阿尔茨海默症患者认知功能障碍。与安慰剂组相比,病人的认知功能改善显著,认知功能量表(ADAS-Cog)评分改善2.54分(p< 0.0001)。
权威学术期刊《Science》在其官网上,表达了对“九期一”的“希望和谨慎” ⑭。文章提到的其他学者疑虑,主要来自两方面:一是无法确定通过认知测试得到的结果是否具有临床意义,二是对于像阿尔茨海默症这样的疾病而言,36周的时间对于观察中长期的影响来说太短暂。
中国药监局对“九期一”有条件批准上市,也是谨慎态度。“长期安全性和有效性”,通俗讲,该药还需要更多的研究证实其安全并有疗效。
注释:①:吕松涛,《绿谷基因——二十年“生”与“命”的探索》,绿谷制药,2017年。
②:《史玉柱:游戏征途》,中央电视台财富故事会,2005年12月26日。
③:朱瑛石,《沉浮史玉柱》,当代中国出版社,2006年6月。
④:李浩明,《史玉柱还债之时道沧桑》,羊城晚报,2001年2月13日。
⑤⑧⑪:吕松涛,《让生命破壳而出--迟到的忏悔》,点灯的人,2012年12月。
⑥:袁旻,《“沙漠疯子”和他的月亮湖》,环球人物,2011年5月。
⑦:黄勇,《吕松涛:对永远创业的人来说,守业意味着耻辱》,中国青年报,2005年。
⑨:东白,张文章,《“中华灵芝宝”还要骗多久?》,南方周末,2002年。
⑩:《揭秘“绿谷”骗局》,每周质量报告,CCTV.com,2008年1月。
⑫:杨帆、陈斯斯,中国原创新药GV-971:22年研制之路的偶然与必然》,澎湃新闻,2019年11月。
⑬:黄辛、朱泰来,《中国原创新药如何治疗阿尔茨海默氏症——科学家揭示其作用机理》,中国科学报,2019年9月。
⑭: Kelly Servick, Dennis Normile, Alzheimer’s expertsgreet China’s surprise approval of a drug for brain disease with hope andcaution, Science,2019.11
其他参考资料:
①:黄海华、俞陶然,中国方案”填补17年无阿尔茨海默病新药空白,解放日报,2019年11月。
②:姜泓冰,《治疗阿尔茨海默病,中国新药获批上市》,人民日报,2019年11月。
③:崔爽、王春,《我国原创阿尔茨海默病新药有条件获准上市》,科技日报,2019年11月。
④:杨帆、陈斯斯,《耿美玉谈“九期一”有条件批准:患者数量庞大优先审批上市》,澎湃新闻,2019年11月